С60 В. Смит, А. Бочков, Р. Кейпл

ОРГАНИЧЕСКИЙ СИНТЕЗ

Наука и искусство

М., Издательство "Мир", 2001 г.


Глава 5.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

5.1. Еще немного о роли синтеза и его взаимоотношении с общей органической химией

В начале нашей книги мы более или менее подробно обсуждали специфические цели органического синтеза. У синтеза, однако, есть еще одна функция, говорить о которой на первых страницах было бы преждевременно. Эта тема - именно для заключения.

Все множество описанных (а также и еще неизвестных) органических соединений можно представить себе как некое гиперпространство, пронизанное многочисленными осями координат классической систематики (такими, как гомологические ряды, типы функциональности, серии структурных изомеров и т.д., и т.п.). Любая из этих осей отражает реальные структурные характеристики молекул, и потому, сравнивая координаты определенных соединений в этом гиперпространстве, можно судить о степени их структурного родства. Органический синтез привносит в это многомерное пространство еще одно важное измерение, основанное на синтетических отношениях между соединениями - на возможности их взаимопревращений. С учетом координат по этой дополнительной оси многие отдаленные друг от друга соединения (точки нашего гиперпространства) или даже целые их классы (области) в действительности могут оказаться весьма близки. Такая близость (родство) - это не результат формального умствования, а отражение вполне реальных, внутренне присущих таким "родственникам" структурных особенностей и химических свойств. Рассмотрим эти утверждения более подробно.

Традиционные учебники и лекционные курсы по органической химии обычно разбиты на главы, соответствующие типам соединений (например, алканы, алкены, алкины, спирты, альдегиды и кетоны и т. д.), классам реакций, общим теоретическим вопросам и т. п. Такая схема кажется вполне логичной (по крайней мере, привычной!), очень удобна для преподавания и изучения (в частности, для контроля усвоения материала студентами) и даже для тематического структурирования научно-исследовательских организаций. Тем не менее, она представляется нам порочной в принципе, так как при таком подходе единая, живая ткань нашей науки рассыпается на набор изолированных тем (и темок!), объединяемых только общим названием "Органическая химия".

Чтобы избавить от этой идейной узости традиционную манеру изложения материала (и, что гораздо важнее, стиль профессионального мышления химиков-органиков, воспитанных на этой системе!), надо дополнить упомянутую схему соображениями о роли и месте тех или иных классов соединений в синтезе, т. е. о том, из чего эти соединения могут быть получены и во что превращены путем существующих синтетических методов.

Так, например, по традиционной классификации алкены, алкины, циклопропаны и оксираны образуют существенно различные и достаточно удаленные друг от друга "таксоны" органохимической систематики, и потому обсуждаются как независимые области органической химии (а их структурные формулы почти никогда не соседствуют на одной и той же странице учебников). Между тем и достижения в области синтеза (в частности, разработка представлений о синтетической эквивалентности и о синтонах), и его текущие задачи заставляют рассматривать их как генетически близко родственные типы соединений.

Таким образом, органический синтез по самой своей природе интегрирует разделенные традиционной классификацией отделы органической химии в единую, прочно сцементированную систему знаний (и, разумеется, систему объектов исследования), и в этом состоит его важная гносеологическая роль для органической химии в целом.

Интегрирующая функция синтеза, о которой мы только что говорили, находит непосредственное отражение в том, что успехи синтеза соединений какого-либо конкретного типа нередко находят немедленное применение для решения задач по синтезу соединений совершенно другого класса.

Синтетические "мосты", связывающие самые отдаленные области органических структур, перекидываются в современном органическом синтезе весьма непринужденно. Вот пример такого "моста", построенного через явную "пропасть" структурного несходства за последние 15-20 лет. Для синтеза многих классов хиральных алифатических и алициклических систем, включая даже углеводороды, в последнее время стали все чаще использовать углеводы в качестве доступных хиральных предшественников. А, казалось бы, с точки зрения классических представлений химия углеводов и по типу изучаемых структур, и по характеру задач, и по применяемым специфическим методам вообще стоит в стороне от большинства других областей органической химии, в особенности от углеводородов.

В 50-х годах корифей органического синтеза Р.Б.Вудворд декларировал:

"Время специалистов, разрабатывающих относительно ограниченные обобщения о поведении органических веществ, ушло в прошлое. Мы все реже слышим об узких специалистах по сахару, по алкалоидам, по терпенам. И хотя эти изменения лишают науку некоторых живописных черт, они безусловно представляют собой движение вперед, так как любой из нас, зная о большом единстве углеродных соединений, может заняться любой областью органической химии с большой надеждой на успех" [1].
Тогда это заявление на фоне все более доминирующей в науке тенденции к узкой специализации воспринималось многими как справедливое, но труднореализуемое пожелание. Сейчас, однако, ясно, сколь велика была прозорливость гениального Вудворда, так как подобная широта научного кругозора становится просто императивом для всякого синтетика. В связи с этим хочется заметить, что такие привычные для слуха словосочетания, как, например, "Лаборатория химии карбоциклических (или гетероциклических, или нитро-, или непредельных и т.п.) соединений" явно становятся анахронизмами.

Характерное для современного синтеза системное (а не узко "ведомственное") мышление, обобщающее и организующее весь опыт органической химии, ставит синтез как некую метанауку над всеми органохимическими дисциплинами. В настоящее время без знания этой метанауки химик просто не в состоянии по-настоящему глубоко вести исследования в любой частной области органической химии.

Поучительно остановиться еще на одной особенности современного органического синтеза. Великолепные многостадийные синтезы 1930-40-х годов XX в. выполнялись силами больших коллективов, и наперечет были известны имена тех высококвалифицированных ученых, которые были в состоянии планировать эти "марафонские забеги" и руководить их осуществлением. Достижения в этой области требовали таких затрат сил и средств, что вызываемое этими работами восхищение всегда смешивалось с некоторым недоумением, касающимся оправданности таких предприятий. К тому же непосредственная "отдача" этих синтезов для органической химии как целого была сравнительно невелика, поскольку искусство их авторов сводилось в основном к умению манипулировать известными готовыми методами синтеза, спектр и возможности которых при этом мало обогащались.

Иное дело синтезы сегодняшнего дня. Они часто реализуются по коротким эффективным схемам, малыми силами, иногда даже в одиночку. Обычная сейчас картина - органичное слияние (в одном лице или, по крайней мере, в одной лаборатории) открытия новой реакции, изучение ее закономерностей, разработка на этой основе удобного синтетического метода и его непосредственное применение к решению задач конкретного сложного синтеза, стратегия которого строится именно на использовании такой, вновь созданной методологии. Таким образом, на наших глазах исчезает грань, традиционно разделявшая деятельность химиков, разрабатывающих и изучающих новые органические реакции и методы, и синтетиков, использующих эти методы в синтезах сложных органических соединений.

5.2. Органическая химия - фундаментальная точная наука

Слова "фундаментальные науки" подчас воспринимаются как антоним словосочетания "прикладные науки", иначе говоря, с этой точки зрения "фундаментальная наука" есть всякая наука, не приносящая непосредственной практической пользы. Для оценки места той или иной науки в общей системе знаний, а именно с таких позиций мы хотим в этом разделе рассмотреть органическую химию, подобный подход, разумеется, непригоден. Истинный смысл определения "фундаментальный" применительно к науке состоит в том, что такая наука изучает наиболее общие, глубинные свойства материи и ее движения, опираясь на знание которых можно понять, объяснить и использовать более сложные формы организации и движения материи. Вряд ли нужно еще раз доказывать, что такие науки самоценны независимо от сиюминутно обнаруженного наличия или отсутствия их непосредственных практических приложений*.

* Недальновидных деятелей, склонных третировать фундаментальные науки как «бесполезные», можно отослать к басне И.А. Крылова «Свинья под дубом».
Общепризнанно, что наиболее фундаментальной естественной наукой является физика. Тем не менее для огромного числа естественных и прикладных дисциплин физика оказывается "чересчур фундаментальной". Очевидно, что глубокие знания квантовой механики, составляющей истинный научный фундамент наук о химической и биологической формах движения, вряд ли окажут существенную помощь врачу-клиницисту, агроному или инженеру нефтеперерабатывающего завода в решении стоящих перед ними практических задач. Научная дистанция между константой Планка, с одной стороны, и конкретным больным, или пшеничным полем, или "забарахлившей" крекинговой колонной, с другой, слишком велика! К счастью, созданная человечеством система знаний устроена таким образом, что подобные "дистанции" заполнены рядом промежуточных звеньев - областями науки, через которые осуществляется связь наиболее фундаментальных знаний с конкретными прикладными науками и научное влияние первых на последние. В цепи из таких звеньев легко проследить определенную "иерархию фундаментальности", в которой каждое звено питает своими принципиальными достижениями следующий "этаж" и, в свою очередь, опирается на более общие и фундаментальные законы, открываемые на предыдущем "этаже". Каково же положение органической химии в подобной иерархии?

Человек живет в мире органических соединений, и сам является частью этого мира. Материальную основу всех известным нам форм жизни составляют функционирование и превращения органических соединений. Поэтому без знания природы и свойств этих соединений нельзя по-настоящему вникнуть в существо биологических явлений. Естественно, что биологические науки, являющиеся фундаментальными по отношению к таким, например, важнейшим для человека прикладным наукам, как сельскохозяйственные или медицинские, все в большей степени опираются на фундамент молекулярной биологии. Последняя, в свою очередь, основана на химии природных соединений, научной базой которой, несомненно, служит общая органическая химия.

Еще легче проследить гносеологические цепочки, связывающие органическую химию, как фундаментальную науку, с такими прикладными областями, как технология, переработка и использование природного органического сырья (нефти, газа, угля, природных полимеров), химия и технология синтетических полимеров, лекарстввенных веществ, красителей, моющих и душистых веществ и т.д., и т.п. Действительно, самим своим появлением на свет эти области практической деятельности обязаны развитию академических исследований химиков-органиков, а прогресс в них так или иначе обусловлен достижениями общей органической химии.

Итак, органическая химия - фундаментальная наука, составляющая теоретический базис любой научной и практической деятельности во всех областях, имеющих дело с органическими соединениями. Поэтому несомненно, что развитие органической химии, и в частности органического синтеза, как одного из важнейших компонентов этой науки, имеет самодовлеющую ценность, не нуждающуюся в оправдании соображениями сиюминутной значимости тех или иных исследований.

Что же служит фундаментом для самой органической химии? Очевидно, что по отношению к ней фундаментальна квантовая химия, базирующаяся, в свою очередь, на квантовой механике. Из этих отношений иногда, однако, делают слишком далеко идущие, максималистские выводы. Рассуждают при этом примерно так.

Поскольку в молекуле в конечном счете нет ничего, кроме атомных ядер и электронов, а их поведение исчерпывающе описывается с помощью уравнений Шрёдингера, то для точного описания любых химических явлений необходимо и достаточно составить и решить соответствующие уравнения, учитывающие взаимодействие всех элементов системы. Таким образом, от химии, как самостоятельной науки, ничего не остается - она лишается своего специфического объекта исследования, и ее существование в современном мире оправдывается лишь как временная мера, пока не развит достаточно мощный математический аппарат квантовой химии и адекватные возможности компьютеров. Насколько справедливо такое рассуждение?

Это неверно прежде всего с точки зрения философской, как редукционизм, т. е. сведение высших форм движения к низшим (как если бы мы заявили, что высшие формы духовной деятельности человека можно описать на языке органической химии). Мы, однако, не философы, и потому предпочтем опровергать такие "заскоки" на более "земном уровне", опираясь на наш профессиональный опыт.

Любой химик-органик повседневно имеет дело с десятками и сотнями разнообразных органических и неорганических соединений, и ему постоянно приходится решать многочисленные задачи об их ожидаемом поведении в чрезвычайно разнообразных обстоятельствах (различных температур, составов среды, природы реакционных партнеров, катализаторов и т.п.), ответы на которые ему нужно получать быстро и достаточно надежно. Предполагается (хотя мы в этом сильно сомневаемся), что в принципе квантовая химия способна давать точные количественные ответы на любые вопросы такого рода. Однако в сегодняшней практике химик-органик обычно достаточно успешно решает рутинные задачи такого рода без помощи квантовой химии, используя традиционные подходы, основанные на чисто качественных концепциях, которые, однако, позволяют немедленно "увидеть" основные особенности исследуемого соединения.

Можно, конечно, считать, что такая ситуация обусловлена временными причинами чисто технического свойства и что с появлением мощных компьютеров 5-го, 6-го или n-го поколения придет конец этому "царству ползучего эмпиризма" и "глазомерным рассуждениям по аналогии". Нам, однако, представляется, что подобные утверждения (а ими часто грешат теоретики-квантовики; такова, например, явно преувеличенная оценка роли расчетных методов в обзоре [2]) принципиально неверны уже в силу неисчерпаемости и в строгом смысле слова бесконечности самого предмета органической химии, о чем мы уже говорили выше. Полагаем, что машинам просто "не угнаться" за стремительным расширением круга объектов, изучаемых органической химией, и усложнением решаемых ею задач. Что же тогда может почерпнуть наша наука из своего фундамента - квантовой химии? В поисках ответа обратимся к уже накопленному опыту взаимодействия этих областей химической науки.

За последние десятилетия развиты разнообразные методы неэмпирических и эмпирических расчетов органических молекул и реакций, основанные на квантовой механике. Такие расчеты позволяют получить очень важную информацию такого рода, как распределение зарядов в молекуле, индексы реакционной способности отдельных ее реакционных центров, энергии стабилизации структур, вид поверхности потенциальной энергии при химических превращениях и т.п. Казалось бы, здесь есть все, что необходимо для объяснения и предсказания реакционной способности соединения, т. е. для решения основной химической задачи. Однако ряд обстоятельств ограничивает возможности такого подхода.

Во-первых, такие расчеты обычно проводятся для предельно упрощенных моделей интересующих исследователя молекул и почти не допускают экстраполяции их результатов на другие, даже близкие системы. Во-вторых, они, как правило, относятся к абстрактной ситуации, рассматривающей поведение изолированных молекул, в силу чего результаты, строго говоря, приложимы лишь к газофазным реакциям при низких давлениях (в состоянии идеального газа). В-третьих, такие расчеты, по крайней мере сегодня, отнюдь не являются рутинной процедурой и не всегда могут служить повседневным инструментом в работе химиков-органиков. В то же время существуют примеры принципиально иного подхода к внедрению квантовой химии в химию органическую.

Мы говорили выше об эффективности простых качественных концепций (типа стерических препятствий, индуктивного эффекта, эффектов сольватации/десольватации и т.п.), повседневно применяемых в органической химии. Наиболее распространенные из них появились на свет как обобщения обширного эмпирического материала, накапливавшегося на протяжении десятилетий трудами поколений химиков всего мира. Квантовая химия способна на теоретической, неэмпирической основе порождать концепции такого же уровня простоты и удобства в применении. Выразительными примерами могут служить концепция ароматичности Хюккеля (правило "4n +2") и правила Вудворда-Хоффмана (сохранение орбитальной симметрии). Мы беремся утверждать, что вклад этих результатов в развитие органической химии несравненно более значителен, чем вклад всех достижений расчетных методов, вместе взятых. Их сила именно в простоте и общедоступности применения, в том, что они позволяют с единой точки зрения не только интерпретировать огромный фактический материал, но и уверенно предсказывать новые явления. Прийти к подобным концепциям на чисто эмпирической основе, а тем более обосновать их общность было бы исключительно трудно.

В настоящей же ситуации мы можем уверенно пользоваться ими не только потому, что основанные на них предсказания неизменно оправдываются в эксперименте, но и потому, что эти обобщения базируются на безусловном фундаменте квантовой механики. Вудворд и Хоффман пишут об этом так:

"Мы полагаемся на наиболее фундаментальные идеи теории молекулярных орбиталей - концепции симметрии, перекрывания, взаимодействия, связывания и узловой структуры волновых функций. Отсутствие чисел в наших рассуждениях - это не есть слабость, в этом их величайшая сила... Довод, основанный на первых принципах симметрии, по необходимости качественный, в действительности значительно весомее, чем обманчиво достоверный количественный результат" [3].
Такой подход к применению квантовой химии представляется нам наиболее плодотворным (хотя мы, разумеется, не ставим под сомнение значение решения конкретных задач расчетными методами).

* * *

Поговорим теперь немного о том, что органическая химия - точная наука. Мы утверждаем, что органическая химия является точной наукой в строгом смысле этого слова, причем ее точность вовсе не определяется той мерой, в которой в ней используются расчетные методы квантовой химии или молекулярной механики. Об этом стоит сказать немного подробнее, поскольку среди представителей других наук, присвоивших себе монопольное право называться "точными" (математиков, физиков и даже физикохимиков), довольно распространен предрассудок, состоящий в том, что органическая химия не может рассматриваться как точная наука, а лишь как сумма эмпирических знаний, не переработанных теоретическим анализом.

Действительно, в органической химии почти отсутствует канонический антураж "строгой науки" в виде математического аппарата, описывающего ее основные закономерности. По такому признаку органическая химия определенно "не тянет" на точную науку. Однако такое рассуждение носит явно поверхностный, дилетантский характер. Дело в том, что органическая химия оперирует весьма специфическими и очень сложными объектами, для которых количественные характеристики носят скорее второстепенный характер (самое кардинальное понятие органической химии - молекулярная структура - принципиально качественное описание объекта). Можно поэтому утверждать, что органическая (да и, наверное, вся фундаментальная) химия - наука, по природе своей качественная. Напомним в связи с этим, что самый фундаментальный закон химии - Периодический закон - "всего лишь" качественное обобщение.

В применении к любой области познания самый надежный критерий строгости науки - точность и достоверность предсказаний, делаемых на основе немногих обобщений, независимо от того, облечена ли ее теория в математическую форму или носит характер качественных, эвристических концепций. По этому критерию органическая химия, несомненно, точная наука. Ограничимся для подтверждения только двумя конкретными примерами.

Концепция пространственных эффектов в органической химии базируется на совершенно качественных, трактуемых буквально "на пальцах" исходных представлениях о модели органической молекулы как совокупности атомов-шариков определенного радиуса, связанных между собой пружинками связей. Тем не менее, такой примитивный аппарат, в наиболее развитом виде представленный конформационным анализом, позволяет не только уверенно объяснить, но и точно предсказать результат той или иной, зависимой от пространственных факторов реакции.

В наиболее совершенной и разработанной форме такой почти механистический подход к рассмотрению молекулярной структуры представлен в наборе эмпирических силовых полей, или методах молекулярной механики, широко применяемых в качестве не квантово-механических способов расчета структуры и свойств молекул, а также для моделирования переходных состояний. Эти методы, хотя и подвергаются критике из-за отсутствия недвусмысленных критериев выбора "правильных" потенциальных функций и/или наборов привлекаемых параметров, оказываются исключительно полезными не только для объяснения химических явлений, но и для предсказания предпочтительных путей реакций, а потому становятся инструментами планирования органического синтеза (см. серию обзоров в Chem.Revs., 93, № 7, (1993), а также монографию [4]).

Столь же качественный в своей основе характер носят теоретические представления о механизмах органических реакций и природе принимающих в них участие интермедиатов. Это, однако, не помешало созданию на их основе принципиально новых, работоспособных синтетических методов. В частности, весь синтонный подход, широко и успешно используемый в современном органическом синтезе, по сути основан на исходных качественных моделях механизмов реакций и качественном описании эффектов стабилизации активных частиц.

Между прочим, с утверждением о том, что органическая химия не является точной наукой, поскольку в ней не используется математический аппарат, также можно поспорить. Дело в том, что такой аппарат в органической химии существует, хотя и имеет форму, резко отличную от традиционной и строго специализированную. В чем, собственно говоря, состоят принципиальные особенности математического аппарата и связанной с ним символики, обусловливающие желаемую "точность"? По-видимому, главное свойство и главное назначение математики есть возможность с ее помощью получать безусловно надежные выводы из некоторых предпосылок. Иначе говоря, математический аппарат есть совокупность методов рассуждений, основанных на строго определенных правилах выполнения тех или иных логических ходов. Применяемая при этом символика есть лишь техническое средство, упрощающая применение таких формализованных правил. При этом очевидно, что сама форма символики, так же как и форма правил преобразований, принципиального значения не имеет. С такой точки зрения всю органо-химическую символику можно с полным правом рассматривать как своеобразный и весьма целесообразный математический аппарат.

Многочисленные примеры использования этого аппарата читатель мог видеть почти на каждой странице этой книги (так же как и любого учебника или монографии по органической химии), и вся органическая химия, точнее, все рассуждения, ведущие к получению вполне надежных ее выводов и предсказаний, базируется на манипуляциях со структурными формулами и изогнутыми стрелками, манипуляциях не произвольных, а имеющих четкий химический смысл и на основе этого смыслового содержания строго формализованных.

Итак, органическая химия почти не использует традиционный математический аппарат, во-первых, за ненадобностью, а во-вторых, потому, что взамен она сумела создать свой собственный, специализированный аппарат - символику структурных формул и правил манипулирования с ними, и этот аппарат адекватен задачам нашей науки, гарантируя точность и строгость обработки информации и получения безукоризненных выводов. Между прочим, разборка связей, поиск подходящих синтонов и весь ретросинтетический анализ представляет собой дальнейшее специализированное развитие этого аппарата, подчиненное нуждам синтеза. Тот факт, что формализованные рассуждения в рамках такого аппарата удается перевести на машинный язык, как это сделано в разобранной выше системе ЛХАСА, наглядно свидетельствует о математической строгости примененной здесь логики, ибо "мутных", нестрогих соображений компьютер "не понимает".

Наконец, сам факт успешного осуществления направленного синтеза служит наиболее ярким подтверждением тезиса о строгости и точности органической химии как науки, поскольку такой синтез, особенно многостадийный, возможен лишь при условии надежного предсказания результатов включенных в него реакций. Говорить о подобных синтезах как о "кухне", лишенной строгой научной основы, по меньшей мере не умно.

Вот что еще хотелось сказать в заключение. Читатель, вероятно, уже обратил внимание на то, сколь часто на протяжении этой книги мы прибегали к таким нестрогим понятиям, как "хорошие"/"плохие" реакции, уходящие группы, разборки; "изящный" метод, синтез, прием; "мягкие"/"жесткие" условия, воздействия и т.п. Такое свойственное скорее гуманитарным, чем естественным наукам описание отнюдь не должно восприниматься ни как авторский произвол, ни тем более как свидетельство нестрогости органической химии. Наоборот, это проявление объективной сложности этой науки, отражение того факта, что весь органический синтез построен на тонком балансировании между противоречащими крайностями: общность - селективность реакций, высокая активность интермедиатов - их стабилизация, максимальное разнообразие инструментария - максимальная его унификация, устойчивость защит - возможность их легкого удаления и т.д., и т.п. Именно это привносит в деятельность химика-синтетика столь значительную долю эвристики и интуиции, ставит органический синтез на грань науки и искусства.

Лучшие образцы органического синтеза не могут не вызывать восхищения красотой и изяществом найденных решений. Но не будем забывать, что в основе этого искусства лежит строгий учет всех химических особенностей используемых соединений. Именно наличие разработанного научного аппарата такого анализа и предвидения обусловливает "массовость" современного синтеза высшего класса, делает его доступным не только отдельным высокоодаренным корифеям, но и широкому кругу квалифицированных "рядовых" специалистов. Невольно кажется, что пройдет еще немного времени, и синтетики с полным основанием смогут считать, что к их профессии вполне применимы поэтические строчки О.Э. Мандельштама:
 

"...Красота - не прихоть полубога, а хищный глазомер простого столяра".

"Камень", 1913


 

Литература

1. Вудворд Р.Б. в кн.: Перспективы развития органической химии, Тодд А.А. (ред.), с. 119. - М.: ИЛ, 1959, 365 с.

2. Базилевский М.В. в кн.:, Химия нашими глазами, Герасимов Я.И. (ред.), с. 141. - М.: Наука, 1981, 527 с.

3. Woodward R.B., Hoffmann R. Acc.Chem.Res., 2, 17 (1968).

4. Буркерт У., Эллинджер Н. Молекулярная механика. - М.: Мир, 1986, 364 с.
 


Оглавление
Введение
Цели органического синтеза
Заключение

      Публикуется с любезного разрешения авторов и издательства "Мир"



Январь 2002